L´altra faccia del pompelmo: il nootkatone come alleato contro le zanzare

Da secoli, l’uomo è impegnato in una lotta continua contro le zanzare, tra i più infestanti vettori di malattie al mondo. Malaria, Dengue, Chikungunya e virus Zika continuano a minacciare milioni di persone ogni anno, con un impatto devastante sulla salute pubblica. Negli ultimi decenni, questa lotta si è resa ancora più complessa, a causa del cambiamento climatico e dell´aumento degli scambi internazionali, che hanno favorito l’espansione dell’areale delle zanzare e diffuso queste patologie anche in regioni un tempo indenni. A questo scenario si aggiunge l’uso massiccio di insetticidi di sintesi, che ha contribuito alla selezione di popolazioni di zanzare resistenti, riducendone l’efficacia e aggravando la situazione. Inoltre, questi composti possono avere effetti tossici sugli ecosistemi e sulla salute umana, rendendo urgente la ricerca di nuove strategie di controllo più sostenibili, tra cui l’impiego di composti naturali.

Il nootkatone è un sesquiterpene presente in natura nella buccia e nel succo di pompelmo, caratterizzato da un particolare odore piacevole all´olfatto umano, tanto da essere largamente utilizzato come aroma nei prodotti alimentari e nota in molti profumi e prodotti per l’igiene personale e della casa. Tuttavia, per alcuni artropodi il nootkatone è tutt´altro che gradevole e nel 2020 è stato approvato dall´EPA (Agenzia statunitense per la Protezione Ambientale) come repellente e bioinsetticida, aprendo la strada per l’ampia capacità di impiego di questo composto naturale. Sebbene nello specifico un pompelmo contenga soltanto circa 100 mg di nootkatone, questo può essere prodotto “naturalmente” per via biotecnologica, sfruttando colture cellulari, batteri, funghi ed enzimi (Deng X. et al., 2023; Gou Y. et al., 2021; Meng X. et al., 2020; Li X. et al., 2023). Questo ne consente una produzione sostenibile per l´applicazione su larga scala.

Quanto è efficace l’azione repellente contro le zanzare?

Per rispondere a questa domanda, nel 2025 il gruppo di ricerca di Fernandez Triana ha selezionato 3 specie di zanzara di importanza sanitaria globale, con comportamenti e fisiologie differenti (Aedes aegypti, Culex quinquefasciatus eAnopheles gambiae), ed ha eseguito una batteria di test.

Il test di repellenza è stato svolto impedendo il contatto diretto con la sostanza in esame (nootkatone vs DEET, presente nella maggior parte dei repellenti antizanzara in commercio, come controllo positivo). A parità di concentrazione (5%) entrambe le sostanze hanno mostrato una significativa repellenza spaziale contro Ae. aegypti, mentre effetti inferiori si sono verificati contro C. quinquefasciatus e A. gambiae.
In un test a distanza ravvicinata, la repellenza di Ae. aegypti al nootkatone al 30% è stata paragonabile a quello precedentemente riscontrato per il DEET al 100%.

Un secondo test prevedeva di testare la repellenza del nootkatone in presenza dell’odore umano, applicandolo direttamente su una mano. Rispetto ai solventi, l’applicazione del nootkatone non ha influenzato il comportamento delle zanzare, probabilmente a causa della presenza simultanea dei diversi segnali olfattivi.

Successivamente, inducendo nelle zanzare una mutazione genetica, i ricercatori hanno testato l’azione del nootkatone con esemplari privi del co-recettore necessario per il corretto funzionamento dei recettori olfattivi OR, mostrando un mantenimento, seppur ridotto, dell´efficacia repellente. Parallelamente, esemplari privi di co-recettori per i recettori ionotropici IR vengono respinti dal nootkatone, sebbene anch’essi in misura inferiore, rispetto ai wild-type (individui non mutati geneticamente e rappresentativi della popolazione naturale). Questo suggerisce che l’avversione al nootkatone venga mediata da più sistemi sensoriali in parallelo e che la loro assenza combinata sia necessaria per eliminarla del tutto.

Come il nootkatone potrebbe proteggerci dalle zanzare?

Confinando le zanzare all’interno di una gabbia in plexiglass in presenza di un braccio umano, i ricercatori hanno registrato che l’applicazione di nootkatone al 5% ha impedito l’alimentazione delle zanzare, che non hanno trascorso periodi prolungati sulla superficie della pelle (non si registra invece alcuna differenza tra un braccio non trattato e uno trattato con normale solvente).
Mediamente, le zanzare atterrate sul braccio trattato con nootkatone rimanevano circa 6 secondi sulla pelle, tentando di alimentarsi, per poi ogni volta pulirsi vigorosamente la proboscide. Questo comportamento è in netto contrasto con quello innescato dal DEET, dove un breve contatto dei tarsi con la sostanza induce un rapido decollo. Nel complesso, questi esperimenti suggeriscono che l’avversione al contatto potrebbe essere mediata principalmente dalla proboscide.

La proboscide delle zanzare contiene non solo chemorecettori OR e IR, ma anche recettori gustativi (GR) e il nootkatone potrebbe conferire un sapore amaro e quindi innescare un successivo comportamento di evitamento.
I ricercatori hanno poi evidenziato che diverse concentrazioni di nootkatone possono indurre risposte diverse. Infatti esemplari di Ae. aegypti esposte al nootkatone al 20% subiscono una paralisi temporanea (knockdown) seguita da morte entro le 24 ore nel 50% dei casi (circa 25% se è stato utilizzato nootkatone al 10%). Questo perché il nootkatone, essendo una piccola molecola lipofila, può diffondersi facilmente nell’epicuticola delle zanzare, ricca di lipidi, e raggiungere così il sistema nervoso dell’insetto. Una volta all’interno dell’organismo, il nootkatone potenzia l’inibizione mediata dal GABA, principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso degli insetti, portando dunque ad una inibizione della trasmissione sinaptica.

Perché il nootkatone rappresenta una nuova speranza, rispetto ai repellenti di sintesi?

Gli insetti possiedono generalmente diversi livelli di sensibilità a repellenti o insetticidi, in base a varianti geniche del recettore del GABA, soggette a fenomeni di splicing alternativo o di diversi editing del trascritto di RNA. A basse dosi (sub-letali), il nootkatone potrebbe quindi selezionare soltanto un gruppo di queste varianti, presumibilmente quelle più sensibili ad esso, migliorando l´effetto repellente. Al contrario, i composti maggiormente presenti sul mercato hanno un grado di tossicità elevato e il loro massivo utilizzo tende a selezionare zanzare con varianti meno sensibili ad essi, favorendo così l´insorgenza di diversi gradi di resistenza. Ecco perché nel lungo termine molti repellenti e insetticidi tendono a perdere la loro efficacia.
Questo problema potrebbe invece essere arginato dal nootkatone, che, come mostrato sopra, causa nelle zanzare risposte differenti in base al dosaggio scelto. Inoltre, la sua atossicità per l’uomo e il suo odore gradevole rendono questo composto un promettente futuro agente di controllo per le zanzare.

Bibliografia:

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• Fernandez Triana et al., 2025, Current Biology 35, 177–186 January 6, 2025 ª 2024 The Author(s). Published by Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.cub.2024.10.067
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• Li X, Ren JN, Fan G, Zhang LL, Pan SY. Isolation, purification, and mass spectrometry identification of the enzyme involved in citrus flavor (+)-valencene biotransformation to (+)-nootkatone by Yarrowia lipolytica. J Sci Food Agric. 2023 Aug 15;103(10):4792-4802. doi: 10.1002/jsfa.12545. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36897036.